エクソソーム概論
エクソソーム（exosome）は、細胞外小胞 (Extracellular Vesicles, EV)の一種で、主に細胞間の情報伝達の役割を担っています。この小胞は、真核生物の多くの細胞で見られ、さまざまな生理学的なプロセスに関与しています*1。ここでは、エクソソームの特徴と役割をご紹介します。
起源と構造
エクソソームは、エンドソームと呼ばれる細胞内小胞の一部から形成され、細胞外に放出された膜小胞です。エクソソームは脂質二重膜に包まれ、その中には細胞内の様々な分子が含まれています。直径は50～200ナノメートルで、細胞の100分の１程度の大きさです*2。
成分
エクソソームを包む脂質二重膜は、エクソソームを分泌する細胞（以後、「分泌細胞」と呼びます）の細胞膜に由来し、細胞膜と似た成分からなっています。脂質二重膜の表面には、様々なタンパク質が存在し、それらの一部は膜表面マーカーとしての機能を果たしています。なかでも、エクソソームに多く見られるのは、テトラスパニンという4回膜貫通タンパク質です。テトラスパニンには、CD9、CD63、CD81などの種類があります。エクソソームの内包物は、分泌細胞に由来する核酸（DNA、ｍRNA、microRNA）、タンパク質などです*3。
| 膜を構成する脂質 | セラミド、コレステロール、スフィンゴミエリンなど |
|---|---|
| 膜表面マーカー | CD9、CD63、CD81など |
| 内包物 | microRNA、mRNA、タンパク質など |
機能：細胞間コミュニケーション
エクソソームは、分泌細胞から分泌された後、体液に乗って移動し、別の細胞（以下「受容細胞」と呼びます）に内包物を届けます。分泌細胞の成分を内包物として受容細胞に運ぶことで、情報を伝達する役割を果たしていると考えられています。エクソソームの内包物が受容細胞に取り込まれる過程は2通りあります*4。
1つは、エンドサイトーシスです。これは、エクソソームが受容細胞の表面にくっついたあと、細胞膜がエクソソームを包み込んで細胞内に取り込むプロセスです。このとき、エクソソームの膜表面マーカーは、受容細胞の選択と接着に働いていると考えられています。その後、受容細胞内に取り込まれたエクソソームから内包物が放出されます。
もう1つは、膜融合です。膜融合とは、エクソソームと受容細胞の膜が結合して一つの連続した膜になるプロセスです。このとき、融合を媒介するタンパク質や脂質が関与します。
こうして受容細胞内に入ったエクソソームの内包物がシグナルとして働き、受容細胞はそのシグナルに反応します。
医学的応用
| 組織再生と治癒 | エクソソームには細胞の成長や修復に関与する情報が含まれているため、これを利用して損傷した組織の再生を促進する治療法が検討されています*5。遺伝子導入などの改変を加えていない細胞から分泌されるエクソソームは「天然型」と呼ばれます。 |
|---|---|
| 薬物送達 （ドラッグデリバリー） |
分泌細胞に遺伝子導入などの改変を加えることにより、エクソソームに、外因性の治療成分（タンパク質や核酸など）を内包させることができます。また膜表面を修飾することにより、臓器指向性を変化させることが可能です。このように、特定の治療成分を標的組織に効率的に届けるように機能を改変したエクソソームは、「改変型」または「デザイナー型」と呼ばれます。改変型エクソソームは生体親和性の高い薬物送達システム（DDS）として、がん治療、ワクチン、遺伝子治療への応用を目指した研究が進められています*6。 |
| がんの診断 （当社事業対象外） |
正常細胞と同様に、がん細胞もエクソソームを介して他の細胞とコミュニケーションしており、これががんの進行や転移に関与することが知られています。がん患者の体液（血液、尿、だ液等）に含まれるエクソソームを分析することで、がんの存在や進行度などを非侵襲的に評価することが可能であり、がんの早期発見に寄与すると期待されています*7。 |
- *1：Colombo M, Raposo G, Théry C. Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30:255-289.
- *2：Zhang H, Freitas D, Kim HS, et al. Identification of distinct nanoparticles and subsets of extracellular vesicles by asymmetric flow field-flow fractionation. Nat Cell Biol. 2018;20(3):332-343.
- *3：Kalluri R, LeBleu VS. The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science. 2020;367(6478):eaau6977.
- *4：Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Théry C. Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9-17.
- *5：Phinney DG, Pittenger MF. Concise Review: MSC-Derived Exosomes for Cell-Free Therapy. Stem Cells. 2017;35(4):851-858.
- *6：Zhan Q, Yi K, Qi H, et al. Engineering blood exosomes for tumor-targeting efficient gene/chemo combination therapy. Theranostics. 2020;10(17):7889-7905.
- *7：Xu R, Rai A, Chen M, Suwakulsiri W, Greening DW, Simpson RJ. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):617-638.
安心・安全への取り組み
国内外でエクソソームの臨床応用が進むにつれて、その安全性や規制への関心が高まっています。当社では、安心・安全なエクソソームの臨床応用に向けて、以下のような取り組みを行っています。
製造および品質の管理
エクソソームの品質を確保するためには、一貫した製造プロセスと徹底した品質管理が欠かせません。当社ではPMDA（独立行政法人 医薬品医療機器総合機構）やFDA（アメリカ食品医薬品局）が発出するガイダンスのほか、ISEV（国際細胞外小胞学会）やJSEV（日本細胞外小胞学会）、再生医療学会などの提言に準拠して、厳格な製造・品質管理戦略を構築しています。
非臨床試験および臨床試験の実施
安全性および有効性の評価のためには、非臨床試験および臨床試験が必要です。適切に設計された臨床試験等を通じて、エクソソームの安全性および有効性を明らかにし、患者様はもちろん、医療従事者や研究者にも安心して使っていただける品質を目指しています。当社には製薬企業出身の研究者や医学・薬学のPhD取得者が多数在籍しており、非臨床試験および臨床試験を適切に進める体制を整えています。
法規制遵守と倫理審査
エクソソームの臨床応用に関しては、国の法規制や倫理的なガイドラインに従う必要があります。当社では、適切な規制と倫理基準を守りながら研究および臨床応用を進めるために、薬機法の専門家や外部アドバイザーを擁し、関連法規制を遵守する体制を整えています。また、定期的な倫理審査委員会を開催し、倫理面の入念な検討を行っています。
情報公開と透明性
当社ではウェブサイトを通じてエクソソームの最新情報や当社の取り組みに関する情報を公開し、透明性の確保に努めています。これにより、一般の方々や研究者、医療機関とエクソソームの安全性や有効性に関する情報共有を進めるほか、業界全体の活性化にも寄与することを目指しています。